質(zhì)量控制涵蓋食品、藥品生產(chǎn)、放行、市場(chǎng)質(zhì)量反饋的全過程，包括原輔料、包裝材料、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣、檢驗(yàn)和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察和市場(chǎng)不良反饋樣品的復(fù)核等工作。

 

       QC實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)、正確的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。

 

       本文一部分內(nèi)容是自已的思考。其中“正確性”里的大多內(nèi)容是從各種培訓(xùn)及日常收集資料中匯總而成。我將其加以編輯，一是方便交流、探討。二是便于減少我們?cè)跈z驗(yàn)工作失誤的發(fā)生。

 

一、真實(shí)性

 

       新版GMP第四條指出：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范（即GMP），堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為”。

 

在制造行業(yè)，記錄造假是一個(gè)較普遍的現(xiàn)象。

 

       作為從事質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量管理的人員，其職業(yè)生涯始終應(yīng)以真實(shí)、誠(chéng)實(shí)為底線。但現(xiàn)實(shí)中，常常由于或迫于某些原因，默認(rèn)或參與了“造假”。

 

檢驗(yàn)記錄真實(shí)性的問題常見的有：

 

 

        檢驗(yàn)記錄的造假，除了個(gè)人“偷懶”的原因，大多源于企業(yè)對(duì)檢驗(yàn)人員的配置不足。公司檢驗(yàn)人員的數(shù)量與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材等檢驗(yàn)工作量（即檢驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量與頻率）不匹配，根本無(wú)法及時(shí)地完成日常檢驗(yàn)工作，直接導(dǎo)致了檢驗(yàn)人員為保證生產(chǎn)順利進(jìn)行，以及為了應(yīng)對(duì)各種GMP歷行檢查，不得已而為之。

 

       “真實(shí)性”是個(gè)道德問題。不論是具體到一個(gè)化驗(yàn)員，還是公司的高管。解決“真實(shí)性”的問題，說(shuō)簡(jiǎn)單也很簡(jiǎn)單，說(shuō)難也真難！

 

二、正確性

 

       正確性，源于對(duì)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確把握；也與具體操作的是否規(guī)范有關(guān)。這均決定于檢驗(yàn)人員的素質(zhì)。

 

       所以，檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、工作經(jīng)驗(yàn)及持續(xù)不斷地培訓(xùn)，對(duì)減少和避免錯(cuò)誤的發(fā)生非常關(guān)鍵。

 

（一）關(guān)于取樣問題

 

       在執(zhí)行GMP期間，“QA取樣，QC化驗(yàn)”是一種常見說(shuō)法。很多企業(yè)也是這樣做的。

 

       但在新版GMP把與取樣相關(guān)的規(guī)定內(nèi)容列入了“第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”的“第一節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理”中（見第222條）�？梢�，新版GMP是要求QC人員來(lái)承擔(dān)取樣工作的。

 

       另外，新版GMP強(qiáng)調(diào)了取樣人需經(jīng)“授權(quán)”（見第222條（二）中的第一點(diǎn)）。

 

       因此，在實(shí)施新版GMP時(shí)，一定要對(duì)取樣人員做出明確指定，并發(fā)放授權(quán)書。

 

（二）關(guān)于非《中國(guó)藥典》收載的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中“參見《中國(guó)藥典》附錄”的問題

 

       在像《部頒標(biāo)準(zhǔn)》這樣的非《中國(guó)藥典》收載的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中，往往會(huì)出現(xiàn)，如“照氣相色譜法（是中國(guó)藥典2000年版一部附錄Ⅶ A）”這類的提法。

 

       但很多時(shí)候，大家忽略了《中國(guó)藥典》的“附錄”，是隨著《中國(guó)藥典》自動(dòng)升級(jí)的，若有新版《中國(guó)藥典》實(shí)施了，其“附錄”也會(huì)隨之升級(jí)，替代過去的版本。

 

因而，在執(zhí)行時(shí)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)執(zhí)行“附錄”時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤的現(xiàn)象。

 

（三）產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“檢測(cè)指標(biāo)”制定問題

 

       許多制藥企業(yè)在制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未在關(guān)鍵項(xiàng)目、易降解的項(xiàng)目的指標(biāo)上與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê�量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分等）。

 

       國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn)，是藥品在整個(gè)有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不能少于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的技術(shù)指標(biāo)要不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

 

       另外，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)未能控制的項(xiàng)目，在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中也應(yīng)給予增定。

 

       比如，在原料藥生產(chǎn)中，生產(chǎn)工藝所用的一、二類有機(jī)溶劑。已頒布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報(bào)的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機(jī)溶劑不同，故在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中往往無(wú)法統(tǒng)一殘留有機(jī)溶劑的測(cè)定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機(jī)溶劑，則必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中給予控制。

 

（四）檢驗(yàn)原始記錄的問題

 

1.檢驗(yàn)記錄中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。

       如缺儀器名稱和編號(hào)、儀器的主要參數(shù)，對(duì)照品的批號(hào)、含量和來(lái)源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實(shí)驗(yàn)時(shí)間、溫濕度等。

 

2.缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。

 

3.記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始。

       如缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章；記錄照抄標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述等。

 

4.計(jì)算公式和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理有誤。

       如未進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對(duì)兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計(jì)算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。

 

（五）實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對(duì)照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題

 

1.企業(yè)所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗(yàn)測(cè)試工作不匹配。

       如：藥品的定量測(cè)定中稱取樣品量小于30mg時(shí)，未使用十萬(wàn)分之一的天平；HPLC的測(cè)定方法中要控制柱溫的無(wú)柱溫箱；在400nm波長(zhǎng)前測(cè)定吸收值或200nm～400nm波長(zhǎng)處掃描測(cè)定樣品，缺紫外——可見光分光光度計(jì)；HPLC檢驗(yàn)中用到示差、熒光檢測(cè)法時(shí)缺相應(yīng)的檢測(cè)器；采用氧瓶燃燒法時(shí)缺正規(guī)的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測(cè)灼熾殘?jiān)鼤r(shí)缺鉑金坩堝。

 

2.必須進(jìn)行自校的儀器未進(jìn)行自校測(cè)試。

        如紫外分光光度法的吸收度的準(zhǔn)確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗(yàn)、pＨ計(jì)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對(duì)。未能理解設(shè)備、儀器的計(jì)量校驗(yàn)的用途和目的。

 

3.進(jìn)行儀器分析測(cè)定時(shí)，未進(jìn)行校正值的校正。

       如熔點(diǎn)測(cè)定時(shí)未將測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)所用的溫度計(jì)校正值的校正。

 

4.試液標(biāo)簽不規(guī)范。

       如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液不按藥典配制時(shí)未能在名稱上標(biāo)明濃度；試液標(biāo)簽上的名稱與瓶?jī)?nèi)的溶液不符。 

 

 

5.裝試液的容器不符合規(guī)定。

       如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶?jī)?nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液未置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶?jī)?nèi)；用塑料瓶存放不能用其盛裝的有機(jī)試液等。試液容器的密封性差。如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。

 

6.按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時(shí)配制。

 

7.臨用新配是指當(dāng)天使用當(dāng)天配制。

       臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。

 

       無(wú)氨水的有效使用時(shí)間直接與打開次數(shù)有關(guān)（宜分成小包裝分裝，一次性使用），但實(shí)際使用時(shí)未加注意。

 

8.試液的配制有誤。

       如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無(wú)醛醇配制，配制高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液未使用藥典規(guī)定的無(wú)水乙酸。

 

9.試劑、試液的儲(chǔ)藏條件不當(dāng)。

       如重金屬的硫代乙酰胺試液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑無(wú)合適的防護(hù)、保護(hù)措施（如放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并置于試劑架底層）。

 

10.標(biāo)化用基準(zhǔn)試劑的處理不當(dāng)。

        如標(biāo)化前未進(jìn)行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤。如硫酸、鹽酸的標(biāo)準(zhǔn)滴定液使用的無(wú)水碳酸鈉，藥典規(guī)定在２７０～３００℃干燥恒重，卻使用了最高允許溫度為２５０℃的烘箱。

 

11.標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化操作不正確。

       如硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲(chǔ)備液貯存時(shí)間不到就進(jìn)行標(biāo)化；EDTA標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化中使用的氧化鋅未經(jīng)800℃灼熾失重至恒重。

 

12.標(biāo)準(zhǔn)滴定液儲(chǔ)藏不正確。

       如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標(biāo)準(zhǔn)滴定液；未按藥典要求對(duì)一些應(yīng)有防潮防二氧化碳的標(biāo)準(zhǔn)滴定液進(jìn)行防護(hù)，如高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防二氧化碳的裝置。

 

13.對(duì)照品未按說(shuō)明書要求儲(chǔ)藏，菌種的傳代不正確。培養(yǎng)基的儲(chǔ)藏條件不符合要求。

       菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，即總傳代次數(shù)為5代（從省所購(gòu)買的斜面已經(jīng)是第二代）。有些檢驗(yàn)人員不知道這個(gè)常識(shí)，也經(jīng)常會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤。另外菌種傳代應(yīng)有詳細(xì)的記錄（來(lái)源、時(shí)間、數(shù)量）。

 

       此外，溶液的澄清度（即濁度）檢查用目視比色法時(shí)，和可見異物檢查用燈檢法時(shí)，其比色背景及操作不當(dāng)。

 

（六）穩(wěn)定性考察中的問題

       穩(wěn)定性考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求；穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目不足，未按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。

 

（七）留樣

留樣時(shí)應(yīng)注意以下問題：

每批成品藥均應(yīng)有留樣。制劑為市售包裝，原料藥可模擬包裝。

 

        成品藥留樣數(shù)量為全檢量的兩倍；物料應(yīng)至少足夠進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)。

 

        成品按注冊(cè)批準(zhǔn)存儲(chǔ)條件存儲(chǔ)，放置有效期后一年；物料按規(guī)定條件存儲(chǔ)

 

留樣記錄必須及時(shí)填寫，應(yīng)有每年至少一次的目視檢驗(yàn)記錄。

 

        留樣的調(diào)用使用均應(yīng)經(jīng)公司質(zhì)量授權(quán)人（或企業(yè)質(zhì)量人）批準(zhǔn)。